В 1919 году в Кёнигсберге был открыт аэропорт Девау — первый в Германии и один из первых в Европе и мире. В 1922 году было налажено воздушное сообщение между Кёнигсбергом, Ригой и Москвой.
В XX веке город значительно расширился за пределы оборонительного кольца. Были возведены новые вокзалы, включая главный, много жилых комплексов, пригородные районы (такие как Амалиенау), созданные в рамках программы «Город-сад», а также кирхи и офисные здания в стиле югендштиля и баухауса. Особый вклад в изменение облика города внесли архитекторы Ганс Хопп и Фридрих Хайтманн.
В городе проводились восточные ярмарки, основным выставочным центром которых был Дом Техники.
Большое внимание уделялось сооружению памятников и малой городской скульптуре, для чего активно привлекались выпускники и преподаватели Кёнигсбергской академии художеств. Особенно значимый вклад внесли скульпторы Фридрих Ройш и Станислав Кауэр. Также была проведена реконструкция и археологические исследования в замке.
После прихода нацистов к власти в Германии, во время «Хрустальной ночи», в Кёнигсберге была разрушена новая синагога, построенная в 1894—1896 годах, и активно пропагандировался милитаризм.
Ещё до конца Второй мировой войны, в августе 1944 года, город был сильно разрушен британскими бомбардировщиками в ходе операции «Возмездие». Бомбардировкам подвергся в основном исторический центр города, погибло множество мирных жителей, полностью разрушен старый город, включая кафедральный собор, оперный театр, городскую библиотеку, университет, дом, в котором родился Э.Т.А. Гофман, и многие другие гражданские объекты. Сильно пострадал замок. В апреле 1945 года, считавшийся неприступным, город был взят штурмом советскими войсками.
Ещё до штурма, с зимы 1944—1945 годов город и немецкий гарнизон под командованием генерала Отто Ляша находились в окружении. Штурм начался 5 апреля 1945 года. В ходе этого штурма советскими войсками под командованием маршала Василевского была впервые применена тактика начала пехотной атаки до окончания артиллерийской подготовки. 10 апреля над башней «Дер Дона», где теперь расположен музей янтаря, было поднято красное знамя, ознаменовавшее конец немецкой истории города.
По решению Потсдамской конференции северная часть немецкой провинции Восточная Пруссия вместе со своей столицей — Кёнигсбергом — подлежала передаче Советскому Союзу. Позднее при подписании договоров о границах Кёнигсбергская область была полностью признана владением СССР.
Осталось всего 20 000 из 370 000 немецких жителей, которые жили в городе до войны. Хотя сразу после войны началась работа по адаптации немцев к новой власти — выходила газета «Новое Время» на немецком языке, были организованы школы, где преподавание велось на немецком, было принято решение о выселении немецкого населения в Германию. Почти все они были отправлены в Германию к 1947 году, только некоторые специалисты помогали восстанавливать работу предприятий вплоть до 1948 и даже до 1950 годов, но и им было отказано в получении советского гражданства, и впоследствии они были депортированы в Германию. Вместо немецкого населения в город были переселены советские граждане.
4 июля 1946 года после смерти Михаила Ивановича Калинина Кёнигсберг и Кёнигсбергская область были переименованы в Калининград и Калининградскую область в его честь.